Celem procesu zapalnego jest pełne wyzdrowienie, czyli powrót organizmu do warunków równowagi życiowej. Stan zapalny, w wyniku którego organizm dąży do eliminacji czynnika chorobotwórczego i naprawy zaatakowanych tkanek, stanowi strategię obronną, kierowaną przez cząsteczki biologiczne aktywne, takie jak cytokiny, neuropeptydy, hormony czy czynniki wzrostu. Jednak niepowodzenie jego przebiegu może wywołać progresję patologii, początek funkcjonalnego i strukturalnego uszkodzenia tkanek, a tym samym doprowadzić do przewlekłego procesu zapalnego, często zakończonego bardzo poważnymi konsekwencjami zdrowotnymi. Aby rekrutować dodatkowe komórki odpornościowe do miejsca infekcji, stan zapalny wyzwala wydzielanie różnych cytokin i chemokin przez komórki układu odpornościowego. Kiedy więc zdolność organizmu do utrzymania równowagi życiowej okazuje się niedostateczna, mechanizmy zapalne nie są w stanie rozwiązać problemu zdrowotnego, stają się nieadekwatne do zaistniałej sytuacji i same w sobie stanowią przyczynę choroby.

Istnieje wiele wewnątrzkomórkowych szlaków sygnałowych, odpowiadających na rozwój stanu zapalnego. Wśród nich aktywacja jądrowego czynnika transkrypcyjnego NF-κB i produkcja reaktywnych form tlenu (ROS) są głównymi mediatorami, z którymi zbiega się wiele ścieżek bodźców zapalnych. Sygnalizacja NF-κB i ROS są ze sobą ściśle powiązane i wzajemnie się stymulują. Rzeczywiście wiadomo, że NF-κB indukuje ekspresję i aktywność enzymu COX, który wytwarza różne pochodne kwasu arachidonowego, takie jak prostaglandyny (PG). Wśród nich PGE2 (prostaglandyna E2) wykazuje aktywność prozapalną, powodując wydzielanie zapalnych cytokin, które pośredniczą w aktywacji NF-κB z nasileniem odpowiedzi zapalnej.

W wielu badaniach opisano błędne koło, krążące pomiędzy produktami pochodzącymi z ROS i COX. Z jednej bowiem strony na aktywność i ekspresję izoform COX wpływają ROS wytwarzane z różnych źródeł komórkowych, tak więc stres oksydacyjny pośredniczy w produkcji prozapalnych prostaglandyn. Z drugiej strony produkty COX pochodzące z kwasu arachidonowego mogą aktywować produkcję ROS, poprzez stymulację enzymu oksydazy NADPH.

Stres oksydacyjny (OS) i związane z nim uszkodzenia tkanek są powodowane m.in. zwiększonym wytwarzaniem ROS przez komórki odpornościowe w miejscu zapalenia. OS pojawia się na skutek braku równowagi pomiędzy produkcją ROS a dostępnością przeciwutleniaczy lub zmiataczy wolnych rodników tlenowych, zwanych popularnie antyoksydantami. Główną barierę antyoksydacyjną tkanek tworzy glutation. Wzajemna relacje, zachodzące pomiędzy glutationem a COX, zostały opisane w wielu badaniach. Przykładowo donoszono o wzajemnej regulacji zachodzącej pomiędzy aktywnością peroksydazy glutationowej (GPx), zależnej od glutationu, a aktywnością COX, poprzez miejscowe usuwanie przez glutation rodników wodoronadtlenkowych. Gdy poziom glutationu jest niski, nadmiar produkcji ROS może albo utleniać biomolekuły, albo strukturalnie modyfikować białka i geny tak, aby wywołać kaskady sygnałowe poprzez aktywację czynników transkrypcyjnych i genów prozapalnych. Zdarzenia te mogą prowadzić do inicjacji i progresji problemów i chorób zapalnych, takich jak proces starzenia się organizmu, zaburzenia neurodegeneracyjne i nowotwory. W tej chwili rozwijane są więc rozmaite podejścia farmakologiczne, mające na celu redukcję nasilenia stanu zapalnego poprzez ukierunkowane działanie na aktywność COX i/lub produkcję ROS.

Oprócz leków syntetycznych, jako selektywne inhibitory COX-2 (najaktywniejszej formy tego enzymu), zostały ostatnio sklasyfikowane spirulina i jej najważniejszy składnik aktywny biologicznie o niebieskiej barwie – fikocyjanina (PC). PC, dzięki swojej zdolności do efektywnego przechwytywania energii świetlnej, uczestniczy w procesie fotosyntezy przebiegającym w glonach. Jej budowa chemiczna sprawia, że cząsteczka ta jest wymiataczem wolnych rodników, a jej działanie przeciwutleniające i przeciwnowotworowe zostało opisane w badaniach naukowych. Właściwości przeciwutleniające, immunomodulujące i przeciwzapalne PC zostały wykazane zarówno w modelach zwierzęcych, jak też w badaniach z udziałem ochotników. PC wymiata zarówno reaktywne formy tlenu, jak i azotu, zapobiegając jednocześnie uszkodzeniom oksydacyjnym na drodze hamowania COX-2, co może przynajmniej częściowo wyjaśniać jej korzystne działanie zdrowotne. Niedawne badania prowadzone na myszach wykazały, że PC hamuje oś NF-κB oraz zmniejsza produkcję zapalnych cytokin i rozwój OS w przypadku zwłóknienia płuc. Ponadto, w szczurzym modelu badawczym, PC zapobiegała ostremu uszkodzeniu płuc wywołanemu parakwatem i LPS (czynnikiem zapalnym pochodzenia bakteryjnego), poprzez znoszenie uszkodzeń oksydacyjnych i hamowanie cytotoksyczności, w której pośredniczy czynnik NF-κB.

Inną cząsteczką zaproponowaną w ostatnich badaniach jako czynnik przeciwzapalny jest palmitoiloetanoloamid (PEA). PEA wywiera działanie przeciwzapalne, przeciwbólowe i neuroprotekcyjne. PEA aktywuje receptor PPARα (peroxisome proliferator-activated receptor α), który zmniejsza stan zapalny, zmniejszając aktywność NF-κB, hamując ekspresję zapalnych cytokin i ograniczając rekrutację komórek odpornościowych. Niedawne badania donoszą, że PEA w połączeniu z paracetamolem zmniejsza stan zapalny, w którym pośredniczy NF-κB, a w konsekwencji zmniejsza produkcję zapalnych prostaglandyn, pochodzących z aktywności COX-2. Wpływ PEA na COX-2 został zatem opisany jako efekt pośredni, w którym pośredniczy NF-κB. Co ważne, uzyskane w efekcie badań dowody sugerują, że w czasie zapalenia metabolizm PEA jest zaburzony, a spadek jego poziomu przyczynia się do progresji odpowiedzi zapalnej.

W oparciu o tę wiedzę, można było domniemywać, że połączone postępowanie z użyciem PC i PEA może ujawnić nową jakość działania przeciwutleniającego i przeciwzapalnego, przewyższającego właściwości pojedynczych cząsteczek. Ponieważ nigdy wcześniej nie badano aktywności takiej kombinacji cząsteczek, dlatego celem najnowszej pracy (Bergandi, 2022) była ocena efektów działania zestawiania PC z PEA w obecności stymulacji zapalnej oraz wyjaśnienie możliwych mechanizmów leżących u ich podstaw.

W eksperymencie tym badano wpływ PC i PEA na modulowanie odpowiedzi zapalnej zarówno w reakcji na LPS, główny składnik błony zewnętrznej bakterii, jak i czynnik poli(I:C), imitujący wirusy, w prawidłowych ludzkich oskrzelach oraz liniach komórek nabłonkowych prostaty. Tkanka nabłonkowa płuc i prostaty często podlega bowiem ostrym i przewlekłym stanom zapalnym, tak więc modele te były warte przebadania pod kątem potencjału leczniczego nowych terapii przeciwzapalnych.

Jak informują autorzy badania, ich analiza potwierdza zasadność jednoczesnego podawania PC i PEA w ochronie przed cytotoksycznością i w przeciwdziałaniu zarówno stresowi oksydacyjnemu, jak też rozwojowi stanu zapalnego. Wyniki te sugerują, że leczenie PC i PEA przygotowuje komórkę do bardziej zdecydowanej odpowiedzi na bodziec zapalny poprzez zwiększenie poziomu glutationu, a tym samym wzmocnienie naturalnej obrony antyoksydacyjnej i przeciwzapalnej tkanki. Korzystny wpływ zdrowotny takiego połączenia wynika ze zmniejszenia wydzielania cytokin zapalnych oraz hamowania mitochondrialnego wybuchu tlenowego, wywołanego bodźcem bakteryjnym lub wirusowym, co w konsekwencji prowadzi do obniżenia poziomu ROS i przerwania samowzmacniającej się pętli ROS/COX-2/cytokiny zapalne. Ponadto PC i PEA chronią komórki przed stresem oksydacyjnym, wpływając na trzy główne szlaki: hamowanie COX-2 i w konsekwencji zmniejszenie sygnalizacji generującej ROS, stymulację syntezy glutationu, a tym samym wzmocnienie naturalnej obrony antyoksydacyjnej tkanki, jak również zmniejszenie wywołanego infekcją mitochondrialnego wybuchu tlenowego, generującego stres oksydacyjny.

I jak podsumowali autorzy, w oparciu o rosnące zainteresowanie stosowaniem nutraceutyków jako adiuwantów w praktyce klinicznej, nasze badanie ujawniło nowe mechanizmy działania i zwiększoną skuteczność połączenia PC i PEA, sugerując możliwość wykorzystania tej kombinacji w chorobach zapalnych, przebiegających u ludzi.

Sławomir Ambroziak