Zmiany stylu życia z ograniczeniem ruchu i nawyków żywieniowych ze wzrostem spożycia kalorii spowodowały w ciągu ostatnich dziesięcioleci istną eksplozję ogólnoświatowej pandemii otyłości, która skraca życie osób dotkniętych tym problemem, a wraz z powiązanymi powikłaniami metabolicznymi, stwarza istotny, ogólnoświatowy problem społeczno-ekonomiczny. Otyłość, zwłaszcza związana z nagromadzeniem trzewnej tkanki tłuszczowej, pośrednio skraca czas życia, zwiększając ryzyko rozwoju wielu chorób, w tym nadciśnienia tętniczego, cukrzycy typu 2 i hiperlipidemii (wysokiego poziomu trójglicerydów krwi) — głównych składowych tzw. zespołu metabolicznego. Poza aspektami stricte medycznymi, rosnąca częstotliwość występowania otyłości jest jednocześnie istotnym problemem społeczno-ekonomicznym. Jak bowiem dowiedziono, otyłość wpływa negatywnie na relacje osobiste i zawodowe, a leczenie otyłości i powiązanych z nią problemów zdrowotnych jest ogólnie niezwykle kosztowne.

Główne cele w leczeniu otyłości obejmują nie tylko zmniejszenie masy ciała, ale także zmniejszenie powikłań związanych z otyłością, takich jak insulinooporność (stan przeciwcukrzycowy), hiperlipidemia i choroby sercowo-naczyniowe. Najczęściej stosowaną metodą leczenia otyłości jest ograniczenie kalorii, czyli tzw. restrykcja kaloryczna (dieta odchudzająca z ograniczeniem poboru energii), połączona ze zwiększoną aktywnością fizyczną. Jednak długoterminowe efekty takich interwencji bywają niejednokrotnie rozczarowujące, albowiem większości osób z otyłością trudno jest utrzymać przez długi czas restrykcję kaloryczną i mobilizację do ćwiczeń ruchowych. Dlatego istnieje ciągłe zapotrzebowanie na nowe, nieinwazyjne metody leczenia otyłości i związanych z nią powikłań zdrowotnych.

Paradoksalnie, w badaniach nad patogenezą i konsekwencjami otyłości jako stanu permanentnego przekarmienia szczególnie pomocne okazały się właśnie badania nad restrykcjami kalorycznymi. W badaniach tych zidentyfikowano bowiem sirtuiny, enzymy które okazały się ważnymi elementami różnych komórkowych szlaków metabolicznych, a tym samym interesującymi celami terapeutycznymi w leczeniu otyłości i powiązanych z nadwagą problemów zdrowotnych.

Rosnąca liczba wyników badań naukowych, obejmujących zarówno badania in vitro , jak też in vivo, wskazuje na ścisły związek sirtuin z regulacją metabolizmu tłuszczu i cukru. Badania te pozwalają zrozumieć złożoność działania sirtuin i sugerują, że modulacja aktywności tych enzymów może stanowić nową strategię terapeutyczną w leczeniu powikłań metabolicznych otyłości, takich jak hiperlipidemia, stłuszczenie wątroby czy też cukrzyca typu 2. Biorąc pod uwagę ich rolę w regulacji metabolizmu lipidów i glukozy oraz adipogenezy (rozrostu tkanki tłuszczowej) i apetytu, sirtuiny, a szczególnie najaktywniejsza na tym polu sirtuina 1 (SIRT1), stanowią obiecujące cele dla nowych terapii otyłości i powiązanych z nią zaburzeń metabolicznych.

Pierwszym odkrytym związkiem, który był w stanie aktywować SIRT1 w sposób naśladujący restrykcje kaloryczne, był naturalny składnik pokarmowy z grupy polifenoli – resweratrol. Badania in vitro wykazały, że resweratrol jest w stanie skutecznie hamować dojrzewanie komórek tłuszczowych (adipocytów) i indukować ich apoptozę, czyli programowaną śmierć komórkową. Potencjalne działanie resweratrolu na redukcję otyłość może wynikać również z jego wpływu na metabolizm tłuszczów w wątrobie i mięśniach szkieletowych. Otóż w mięśniach szkieletowych resweratrol potęguje aktywność mitochondriów, a tym samym spalanie kwasów tłuszczowych w tych „energociepłowniach” komórkowych. Jego podanie gryzoniom pozostającym na diecie wysokotłuszczowej chroniło zwierzęta doświadczalne przed mięśniową akumulacją tłuszczów i insulinoopornością. Podobnie w wątrobie, poprzez aktywację SIRT1 prowadzącą do zwiększenia spalania tłuszczu i zmniejszenia jego wytwarzania, resweratrol zapobiegał stłuszczeniu wątroby wywołanemu dietą wysokotłuszczową lub wysokokaloryczną. U gryzoni resweratrol okazał się skuteczny w redukcji poziomu tkanki tłuszczowej, poprzez hamowanie procesów gromadzenia tłuszczu i stymulację szlaków lipolitycznych, czyli rozbijających cząsteczki tłuszczowe. Niemniej jednak nadal trwają badania mające na celu uzyskanie odpowiedzi na pytanie, czy wyniki badań na zwierzętach można ekstrapolować na ludzi?

Zgodnie z informacjami pochodzącymi z opublikowanej relatywnie niedawno, naukowej pracy przeglądowej (Kuryłowicz, 2016), forma resweratrolu o wysokiej biodostępności, podawana 11 otyłym mężczyznom przez 30 dni, wywarła kilka korzystnych efektów metabolicznych podobnych do tych, które można uzyskać poprzez ograniczenie kaloryczności diety lub zwiększoną aktywność fizyczną. Zmiany te obejmowały obniżenie ciśnienia krwi, zawartości tłuszczu w wątrobie, a także stężenia glukozy, trójglicerydów i markerów stanu zapalnego w surowicy krwi, a wszystko to przy równoległej poprawie funkcji mitochondriów komórek mięśni szkieletowych. Suplementacja resweratrolu zmieniła również morfologię i funkcję podskórnej tkanki tłuszczowej; zwiększyła liczbę małych adipocytów ubogich w krople tłuszczowe oraz spowodowała regulację w górę genów biorących udział w eliminacji tłuszczu w procesie autofagii, czyli oczyszczania komórkowego. A co przy tym niezwykle istotne, resweratrol był dobrze tolerowany w zastosowanych dawkach, tak że nie odnotowano żadnych niepożądanych efektów jego działania.

Inny podawany preparat zmikronizowanego resweratrolu, poprzez aktywację podobnego zestawu genów jak w przypadku ograniczenia kaloryczności diety, był w stanie przeciwdziałać negatywnym skutkom wysokokalorycznej diety u myszy, a także sprzyjał obniżeniu poziomu glukozy i zwiększeniu wrażliwości na insulinę u pacjentów z cukrzycą typu 2. Ten efekt działania resweratrolu został potwierdzony w kolejnym badaniu, w którym jego 12-tygodniowe podawanie 10 pacjentom z cukrzycą typu 2 spowodowało wzrost ekspresji SIRT1 i AMPK w mięśniach przy jednoczesnym wzroście podstawowego tempa przemiany materii. Tu należy jedynie wyjaśnić, że AMPK to enzym odpowiedzialny za skuteczność terapeutyczną popularnego leku przeciwcukrzycowego – metforminy.

W podsumowaniu wspomnianego wyżej opracowania naukowego, możemy przeczytać, że im więcej wiadomo na temat wpływu sirtuin na bilans energetyczny, metabolizm tłuszczu i cukru, regulację adipogenezy oraz upośledzonej aktywność tych enzymów w otyłości zwierzęcej i ludzkiej, tym atrakcyjniejszy jest pogląd, że ich aktywatory mogą być przydatne w leczeniu otyłość i związanych z nią powikłań zdrowotnych. Wprawdzie nadal aktywatory sirtuin nie są jeszcze powszechnie stosowane w leczeniu otyłości, to jednak wiele z tych związków jest poddawanych ocenie klinicznej i jest bardzo prawdopodobne, że w niedalekiej przyszłości zostaną zarejestrowane nowe strategie terapeutyczne, ukierunkowane na selektywną i tkankowo-specyficzną modulację aktywności sirtuin w leczeniu otyłości i jej powikłań zdrowotnych.

Po 2016 roku dokonano kolejnych przeglądów badań naukowych nad rolą sirtuin w leczeniu otyłości. Według autorów jednej z tych publikacji (Nijhawan, 2020), SIRT1 okazała się przypuszczalną cząsteczką skuteczną w leczeniu otyłości, pełniącą funkcję czujnika metabolicznego cukrów i tłuszczów, która odgrywa kluczową rolę w regulacji ekspresji genów, procesu starzenia się organizmu, mobilizacji i eliminacji zgromadzonego tłuszczu, tworzenia białej i brunatnej tkanki tłuszczowej oraz procesów zapalnych, inicjowanych przez komórki odpornościowe tkanki tłuszczowej, m.in. prowadzących do rozwoju cukrzycy typu 2. A ponieważ zmiany w powyższych procesach fizjologicznych prowadzą do rozwoju otyłości i zaburzeń zdrowotnych, związanych z otyłością, dlatego SIRT1 jawi się jako cząsteczka będąca celem terapeutycznym w zapobieganiu i leczeniu otyłości. Praca ta, zdaniem jej autorów, wskazuje na skuteczność wykorzystania sirtuin jako celu terapeutycznego dla silnych środków, skutecznych w leczeniu otyłości, a obecny stan badań skupia się na terapeutycznym potencjale sirtuin w zapobieganiu nadmiernemu gromadzeniu się tłuszczu w ludzkiej tkance tłuszczowej.

Najaktualniejszy przegląd naukowy (Macedo Fraiz, 2021) obejmował siedem randomizowanych badań klinicznych z udziałem ochotników. Cztery z nich wykazały znaczny wzrost SIRT1 przy różnych dawkach zastosowanego w nich resweratrolu. Wyniki tych badań wykazały poprawę wrażliwości na insulinę, profilu lipidowego, zdrowia metabolicznego, całkowitej bariery antyoksydacyjnej organizmu, zmian wydatkowania energii oraz zmniejszenie akumulacji tłuszczu w organizmie. I jak podsumowali autorzy tego przeglądu, dane pochodzące z badań naukowych wykazały, że suplementacja resweratrolu może stymulować SIRT1 u ludzi, a tym samym przyczyniać się do leczenia nadwagi i chorób z nią współistniejących.

Sławomir Ambroziak