Miażdżyca tętnic jest ważnym patologicznym przejawem chorób sercowo-naczyniowych i jest główną przyczyną zachorowalności i umieralności w wielu krajach na świecie. Ponieważ główny udział w inicjację miażdżycy wnoszą interakcje zachodzące pomiędzy lipoproteinami wiążącymi cholesterol a komórkami śródbłonka naczyniowego, dlatego w ostatnim czasie wiele uwagi poświęcili naukowcy lipoproteinom zmodyfikowanym oksydacyjnie przez reaktywne formy tlenu, a zwłaszcza utlenionej lipoproteinie o niskiej gęstości (ox-LDL), czyli utlenionej formie „złego cholesterolu”, która odgrywa kluczową rolę patogenną w pękaniu blaszki miażdżycowej i uszkodzeniu śródbłonka naczyniowego. Dlatego w przeciwdziałaniu tym niebezpiecznym konsekwencjom miażdżycy bardzo ważne jest hamowanie akumulacji ox-LDL w komórkach naczyń krwionośnych.

SIRT1 jest członkiem rodziny sirtuin, enzymów z grupy deacetylaz białkowych, które wykorzystują NAD+ jako kofaktor reakcji katalitycznej. Okrzyknięte „enzymami młodości” sirtuiny, a szczególnie SIRT1, odgrywają kluczową rolę regulacyjną w różnych procesach komórkowych, w tym odporności na stres, funkcjach mitochondriów, tłumieniu stanu zapalnego i naprawie DNA. Ponadto w badaniach wykazano, że obecna w komórkach śródbłonka naczyniowego SIRT1 jest silnym czynnikiem przeciwmiażdżycowym. Do niedawna niewiele było jednak wiadomo na temat mechanizmu przeciwmiażdżycowego działania ochronnego, w którym pośredniczy SIRT1.

Autofagia to proces komórkowego samotrawienia, odpowiedzialny za usuwanie zużytych i uszkodzonych organelli, zniekształconych podczas biosyntezy białek oraz zużytych, niefunkcjonalnych białek długożyjących. Mówiąc najprościej, autofagia to taka ekipa sprzątająca, utrzymująca porządek i czystość we wnętrzu komórki, a tym samym zapewniająca komórkom funkcjonalność. W badaniach wykazano, że w przebiegu procesu autofagii zbędne materiały cytoplazmatyczne, takie jak agregaty białkowe i organelle, są lokowane w pęcherzykach zaopatrzonych podwójną błonę biologiczną, zwanych autofagosomami. Autofagosomy następnie łączą się z lizosomami, czyli organellami komórkowymi, wyposażonymi w enzymy trawienne, tworząc autolizosomy, co prowadzi do degradacji zużytych struktur komórkowych, a następnie recyklingu pozyskanych z nich w efekcie trawienia składników odżywczych. Co więcej, autofagia pełni, jak się okazuje, główną rolę adaptacyjną w ochronie organizmów przed różnymi patologiami, w tym infekcjami, nowotworami, neurodegeneracją, starzeniem się i chorobami serca. W badaniach wykazano również, że aktywacja autofagii może promować degradację ox-LDL i hamować indukowaną przez tę utlenioną formę „złego cholesterolu” apoptozę (śmierć komórkową) komórek ludzkiego śródbłonka naczyniowego.

Co ciekawe, jak zauważają naukowcy, widoczne są ewidentne powiązania między aktywnością SIRT1 a przebiegiem procesu autofagii. Wykazano bowiem, że przykładowo w miocytach (komórkach mięśniowych) serca to właśnie SIRT1 aktywuje autofagię poprzez deacetylację białek związanych z tym procesem. Jednocześnie, jak dowiodły badania, resweratrol (aktyny biologicznie składnik pokarmowy, występujący głównie w winogronach, znany naukowcom jako silny aktywator SIRT1) chroni komórki naczyń krwionośnych przed uszkodzeniami oksydacyjnymi, powodowanymi przez ox-LDL, poprzez zależną od Sirt1 aktywację procesu autofagii. Jednak długi czas nadal nie było wiadomo, czy indukowana przez resweratrol regulacja w górę autofagii zależnej od Sirt1 może również odpowiadać za eliminację ox-LDL gromadzącego się w komórkach naczyń krwionośnych, w przebiegu miażdżycy.

Dlatego właśnie w przeprowadzonym swojego czasu badaniu (Zhang, 2016) starano się zbadać rolę SIRT1 w przeciwdziałaniu akumulacji ox-LDL w komórkach naczyń krwionośnych i wyjaśnić, czy ten efekt jest związany z procesem autofagii i szlakiem lizosomów.

A wyniki tego badania pokazały, że postępowanie z użyciem blokerów SIRT1 zwiększyło akumulację ox-LDL w komórkach naczyń krwionośnych, podczas gdy aktywator SIRT1, resweratrol, akumulację tę wyraźnie ograniczył. Jednocześnie dezaktywacja białka związanego z autofagią lub zahamowanie aktywności enzymatycznej lizosomów zmniejszyło efektywność wpływu resweratrolu na hamowanie akumulacji ox-LDL w komórkach naczyń krwionośnych.

Końcowy wniosek autorów badania był więc taki, że aktywacja SIRT1 resweratrolem jest w stanie zmniejszać akumulację ox-LDL w komórkach naczyń krwionośnych, a efekt ten jest związany z procesem autofagii i szlakiem lizosomów. Praca ta, zdaniem jej autorów, jest pomocna w zrozumieniu patogenezy miażdżycy tętnic i może prowadzić do opracowania nowych strategii terapeutycznych, opartych na aktywacji SIRT1, przykładowo m.in. poprzez podawanie resweratrolu.

Sławomir Ambroziak